17中国出生缺陷防控论坛：分子时代产前诊断新技术新思路

2017年9月21-24日，第六届中国出生缺陷防控论坛在杭州召开，来自全国各地的800余名专家和医生参会，北京贝瑞和康生物技术有限公司（以下简称“贝瑞基因”）作为国内基因测序技术临床转化的行业领导者，连续六年受邀参加“中国出生缺陷防控论坛”，并在此次大会主会场和“遗传病诊断与防控”分会场分别做了卫星会报告和分会场发言，以“一管血、一管羊水的价值”掀起一轮关于“分子时代产前筛查与诊断新技术新思路”的热烈讨论，现场反响热烈。

实现“健康中国”，首先就要“健康妇幼”

9月22日上午，大会开幕。中华预防医学会李黎副秘书长致开幕词，她提到，“共建共享、全民健康”，是建设“健康中国”的战略主题。健康中国的核心是以人民健康为中心，推行健康生活方式，减少疾病发生，强化早诊断、早治疗、早康复，实现全民健康。而实现“健康中国”，首先就要“健康妇幼”。我国每年新增出生缺陷103万，全面二胎政策实施后，高龄（≥35岁）女性妊娠期并发症及随着年龄的增加高龄夫妇生育染色体异常患儿概率增加等原因，出生缺陷率呈逐年上升趋势。出生缺陷防控“争分夺秒、刻不容缓”。我国自20世纪末便积极倡导出生缺陷预防工程，现已形成了一个覆盖全国的出生缺陷防治网络，是保障新生儿健康的一项重要国策。六年来，中华预防医学会致力于搭建出生缺陷防控领域资讯交流平台，促进出生缺陷防控适宜技术的更新与推广，取得良好的成效，让我们一起携手，共同为我国出生缺陷预防事业做出积极的贡献，预祝大会圆满成功。

高通量测序技术临床转化助力中国出生缺陷预防 

在“国内外出生缺陷防控新进展专题”中，国家卫计委妇幼司王司长开篇向国内外专家、医生分享“中国出生缺陷防控新进展”。她提到，出生缺陷已成为我国婴儿死亡的首要死因，大约每5个婴儿死亡中，就有一个死于出生缺陷，每小时就有3个婴儿死于出生缺陷。而出生缺陷所造成的直接经济负担达到233.2亿元（来自2014年数据），出生缺陷治疗费用约120亿元。从2006年-2016年数据统计，先天性心脏病、多指（趾）、总唇裂、并指（趾）、马蹄内翻、尿道下裂、先天性脑积水、小耳、肢体短缩、直肠肛门闭锁或狭窄十种疾病占到出生缺陷71%，而不断探索高发出生缺陷疾病的精准诊疗方法，是临床工作重点关注部分。近年来，出生缺陷专业的防治机构建设不断加强，政府主导、社会参与工作格局逐步完善，出生缺陷防治技术标准规范如 《高通量基因测序产前筛查与诊断技术规范（试行）》、《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》等技术标准不断出台，非侵入性的产前筛查和诊断技术深入普及，结合当前临床统计数据结合目前高通量测序技术、基因芯片等精准检测手段，为中国出生缺陷预防开启了新征程。

来自美国的改善母婴健康的非盈利组织March of Dime Foundation 、致力于美国出生缺陷疾病防控的Salimah Walani（女士），以《A Review of Recent Efforts for Prevention and Control of Birth Defects in the US and Globally》为题，回顾了2006年发布的美国及全球193个国家在出生缺陷防控工作的重要数据。该报告覆盖全球众多医疗机构，涉及临床数据之多、覆盖之广，对于理解全球出生缺陷预防的发展趋势具有积极的意义。

避免过多产前诊断，优选“全人群的NIPT筛查模式”

在学术交流阶段，北京协和医院边旭明教授团队做了“不同NIPT筛查策略的卫生经济学分析”的报告，该报告通过科学制定重要参数，设定了7种待考察的产前筛查模型（国际认可或推荐的），比较北京和湖南两地孕妇人群数据后得出：国内目前最正规开展的“年龄+血清+临界NIPT”是现行我国法律框架下的最优方案，从避免过多的产前诊断以及减少穿刺后流产的角度来看，全人群的NIPT筛查模式表现最好；从卫生经济学的角度，临界风险的低限从1/1000再下降到1/2000会更好，更好的筛查表现出现在全血清+临界NIPT（临界风险定义为高危-1/2000）模式中。

正确选择遗传变异检测技术——CNV-Seq优势凸显

中南大学医学遗传学国家重点实验室主任邬玲仟教授从“遗传病分类、常用遗传学检测技术、遗传学检测技术在疾病诊断中的应用”三个方面向大会带来《临床医师如何正确选择遗传变异检测技术》的精彩报告；她介绍到，染色体病是遗传病中发病率最高的一类，其新生儿发病率约1.5%。染色体异常主要分为染色体非整倍体、染色体部分重复/缺失、小的染色体拷贝数变化（CNVs）。目前，已报道的染色体综合征超过200例，其中涉及常染色体的有108种，由小的染色体微缺失微重复导致的染色体疾病有140余种，因为绝大部分染色体病系新发突变引起（并非由父母遗传的），且这类病人难以治疗，预后差，需终生照顾，给家庭和社会造成重大负担，需采取全人群筛查诊断策略才能有效防控。

用一管羊水为样本进行染色体核型分析，是细胞遗传学检测染色体非整倍体、多倍体、平衡和非平衡性结构重排、微缺失/微重复以及嵌合体的“金标准”，传统核型分析技术因其分辨率有限、细胞培养周期长、存在失败风险、检测自动化程度低、质控困难等局限性，已经无法完全适应新时代大量、快速、精准、全面的产前诊断需求；而高通量测序技术优势在于：可以一次性检测单个基因、一组基因、OMIM基因、外显子组、全基因组（分辨率1bp），以高通量测序技术为核心的CNV-Seq（产品名：科诺安）检测，具有时间短、可检测嵌合体以及检测所需样本量低等优势，为中国的临床医生结合临床实际正确选择遗传变异检测技术提供了新思路，让一管羊水在产前诊断的意义和价值被重新定义。

NIPT延伸至常见三体之外的临床应用，“一管血"开启产前筛查新价值

之后，由中南大学医学遗传学国家重点实验室副主任梁德生教授主持、南方医科大学南方医院杨芳主任主讲的贝瑞基因卫星会在大会主会场举行。杨主任以“从NIPT到NIPT-Plus的临床实践”为题，与到场专家与医生分享了NIPT及NIPT-Plus临床最新进展。当前，NIPT技术临床应用发展迅速，无创筛查染色体微缺失/微重复的临床价值日益凸显，2016年6月30日一篇发表在《Genetics in Medicine》的题为“Cell-free DNA testing of  an extended  range of chromosomal  anomalies：clinical experience with 6388 consecutive cases”提出：推荐NIPT延伸至常见三体之外的临床应用，并指出扩展后的检测较常见三体的检测提高了近50%的诊断率；并提示RATs（罕见常染色体三体）及CNVs（拷贝数变异）是引起胎儿病理的重要因素。也就是说，同样是“一管血”，在不改变传统NIPT流程的基础上，升级后的NIPT-Plus（产品名：贝比安Plus）较传统NIPT（产品名：贝比安）不仅填补了胎儿染色体CNV疾病的筛查空白（4类性染色体非整倍体、7大染色体微缺失综合征），同时提升了50%的诊断率，由此“一管血”的价值被重新定义。

解译“一管羊水”的价值，剖析分子时代产前诊断新技术新思路

贝瑞基因的产品经理任志林博士做了《分子时代产前诊断新技术新思路》的报告，以10000+中国临床产前诊断大数据揭示中国出生缺陷防控现状，展示了贝瑞基因在遗传病产前筛查与诊断方面做出的积极努力。小的染色体拷贝数变化（CNVs），是基因组疾病中最常见的类型，核型分析等传统产前诊断方法难以识别。2017年1-6月，贝瑞基因与全国172个产前诊断中心合作，收集10666例产前诊断样本（涵盖胎儿超声结构异常、唐筛高风险、孕妇高龄、软指标高危以及其他高风险），通过CNV-Seq（产品名：科诺安）与核型分析平行对比，结果显示：CNV-Seq比核型分析多检出289（2.7%）个明确致病的微缺失微重复综合征胎儿，帮助明确47例核型分析不能明辨的产前诊断结果，并发现核型分析有3例非整倍体嵌合假阳性结果（经FISH等多平台验证证实）。一管羊水在产前诊断所发挥的价值被重新“解译”。

目前科诺安已在全国1000余家医院开展临床应用，累计临床样本接近10万例。其中儿科疑似染色体病患儿的阳性检出率高达25.8%，流产物染色体异常的阳性检出率高达50%以上，产前超声结构异常的羊水样本额外检出6%的明确致病的CNVs，处于国际领先水平。

由贝瑞基因自主研发的Enliven变异位点注释系统通过统计学计算和文本挖掘方法整合国际权威的超过50个的数据库和预测算法，支持上千万篇文献的即时查找，全面覆盖基因、变异、表型、疾病信息。参考权威文献、美国医学遗传学学会ACMG标准和实际基因型-表型对应，出具可靠的变异致病性结果，为科研工作者和临床医生更好的研究和制定精准医疗方案提供帮助，而以此为基础开发的“科诺安数据分析系统”，基本实现CNV检测、分析及注释的全流程自动化，为帮助中国临床为孕妇提供更精准、更高效的产前诊断服务提供了强有力的保障。

今年是贝瑞基因第六年受邀参加“中国出生缺陷防控论坛”。一路走来，贝瑞基因与“出生缺陷防控论坛”一同成长，作为国内基因测序临床转化的行业领导者，贝瑞基因锁定产前筛查这一出生缺陷预防的关键时间点，构建全面覆盖出生缺陷三级预防遗传检测产品线，紧密结合国内外出生缺陷预防发展趋势，积极提升产前筛查与诊断的认知，2017年，深度开发“一管血、一管羊水”的样本检测价值，一次取样、多种染色体疾病筛查与诊断，意在充分发挥样本的价值，为临床遗传筛查与诊断提供更高效、准确、便捷的方法，一同助力我国出生缺陷预防工作。

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